Ông tham gia phong trào Thơ Mới, hoạt động và là cây bút chủ chốt trong nhóm Xuân Thu Nhã Tập. Bài tiểu luận Thơ là một bài viết công phu, đúc kết được nhiều ý kiến hay, đầy tâm huyết tìm tòi sáng tạo của Nguyễn Xuân Sanh và các thi hữu Ðoàn Phú Tứ, Phạm Văn Hạnh. Trong tiến trình thơ Việt Nam hiện đại, nhà thơ đã ghi một dấu ấn độc đáo với bài Buồn xưa, có những câu thơ cầu kỳ bí hiểm, nhiều sức gợi, khiến người đọc không thể thờ ơ:
Quỳnh hoa chiều đọng nhạc trầm mi
Hồn xanh ngát chở dấu xiêm y
Rượu hát bầu vàng cung ướp hương
Ngón hường say tóc nhạc trầm mi
Lẵng xuân
Bờ giũ trái xuân sa
Ðáy đĩa mùa đi nhịp hải hà…
Tham gia cách mạng, con người công dân ở nhà thơ đã mạnh mẽ nhập vào dòng đời. Nguyễn Xuân Sanh sau bí ẩn của nhạc và ngôn từ trong Xuân Thu Nhã Tập, bỗng đến ngay được với những lời giản dị nói lên niềm vui và niềm tin rất cụ thể, gần với cuộc đời trong một bài thơ có cái tên mộc mạc là Gởi các em nhi đồng của năm thứ II Cộng hòa dân chủ (năm 1946). Sự thay đổi trong tâm hồn và nghệ thuật của nhà thơ còn được thể hiện qua một số bài thơ khác của ông ra đời trong thời gian này.
Từ bỏ dần lối viết bí hiểm, nhà thơ đã đưa cảm hứng về gần với cuộc đời thực trong một niềm khát khao đầy phấn chấn:
Ta khát vô biên ngọn sóng vang
Ta mừng hội gió lúc lên đàng
Ta hát vô biên trên sách mới
Và trên thế giới đượm
tràng giang.
Nhà thơ đã dự cảm thấy cái lớn lao của cuộc đời mới, còn người đọc hiểu được những đổi mới trong tâm hồn người nghệ sĩ. Trong cuộc chỉnh huấn năm 1953, nhà thơ Nguyễn Xuân Sanh nhìn thẳng về tương lai, chân thành tự kiểm điểm nghiêm khắc: "Viết lời thơ cầu kỳ là khinh quần chúng, không bổ ích gì cho quần chúng cách mạng. Tôi lại cũng chưa chịu học lời ăn tiếng nói của công nông, học vốn sáng tác mới của họ và vốn nghệ thuật cũ của dân tộc. Tôi chưa làm đúng trách nhiệm của một người văn nghệ cách mạng là luôn luôn học tập quần chúng để trở lại phục vụ quần chúng". (Văn nghệ, số 42-1953).
Khi đất nước bước vào cao trào của những năm xây dựng chủ nghĩa xã hội, với cảm hứng phong phú, sâu đậm về bức tranh lao động sản xuất ở miền bắc, bài thơ Chị đẩy xe goòng của Nguyễn Xuân Sanh cùng với những bài như Nông trường cà phê (Tế Hanh), Ngói mới (Xuân Diệu), Tiếng hát con tầu (Chế Lan Viên), Bài ca hợp tác thôn tôi (Yến Lan)... là những sáng tác tiêu biểu có nhiều đóng góp về sáng tạo trên mảng đề tài này.
Ngoài tác phẩm văn xuôi Anh hùng Trần Ðại Nghĩa đã được nhận giải thưởng Hội Nhà văn Việt Nam, ông là tác giả của nhiều tập thơ: Chiếc bong bóng hồng (năm 1957), Tiếng hát quê ta (1958), Nghe bước xuân về (1961), Quê biển (1966), Ðảo dưa đỏ (1974), Ðất nước và lời ca (1978), Tuyển tập Nguyễn Xuân Sanh (1991), Một vườn thơ năm châu (1997), thơ văn xuôi Ðất thơm (viết 1940-1945, in 1995).
Ông còn dịch nhiều tác phẩm của các nhà thơ Ba Lan, Nga, Luých-xăm-bua, Pháp, Ca-na-đa, I-xra-en, Xê-nê-gan, Ru-ma-ni, Bun-ga-ri, Ðức...
Ngày 9-11-2020, Hội Nhà văn Việt Nam đã tổ chức chúc thọ nhà thơ tròn 100 tuổi nhưng ông không thể đến dự do tuổi cao bệnh nặng và chỉ hơn chục ngày sau ông qua đời.
NGUYỄN XUÂN SANH không chỉ là đại diện của phong trào Thơ Mới mà còn là người cách tân Thơ Mới ngay từ khi phong trào này vẫn còn rất mới với thi sĩ Việt. Ông là người bắc nhịp cầu từ Thơ Mới sang thơ hiện đại, người khởi động cuộc chạy tiếp sức của thơ Việt vào hiện đại.
Nhiều thế hệ học sinh hơn nửa thế kỷ trước còn nhớ hai bài thơ của ông được đưa vào chương trình môn tiếng Việt phổ thông là Nhớ dừa và Cô giáo lớp em.
Nhà thơ Hữu Thỉnh - Chủ tịch Liên hiệp Các hội văn học nghệ thuật Việt Nam, Chủ tịch Hội Nhà văn Việt Nam khóa IX, cho biết, Nguyễn Xuân Sanh có đóng góp lớn trong việc cách tân thơ, đào tạo nhiều nhà văn, dịch giả trẻ, giới thiệu nhiều tác gia văn học lớn của thế giới với bạn đọc trong nước. Ông còn có nhiều đóng góp cho công tác đối ngoại của Hội Nhà văn Việt Nam, là Phó Tổng Thư ký Hội Nhà văn Việt Nam khóa đầu tiên, một lão thành cách mạng, hoạt động trong phong trào sinh viên - học sinh từ năm 1944, làm chủ nhiệm ba tờ báo của Tổng hội Sinh viên Việt Nam.
Do những đóng góp về nhiều mặt đối với văn học, ông đã được nhận Giải thưởng Nhà nước về Văn học nghệ thuật năm 2001.
Xin được thành kính vĩnh biệt ông, thi sĩ cuối cùng của phong trào Thơ Mới!
Theo NhanDan