Giải Bóng đá hạng Nhì quốc gia - Cup Asanzo 2021 có sự tham dự của 14 đội bóng. Bảng A gồm Kon Tum, Lâm Đồng, Trẻ Đà Nẵng, Trẻ Quảng Nam, Hải Nam,(Vĩnh Phúc), Hòa Bình FCvà PVF. Bảng B có Bình Thuận, Đồng Nai, Gia Định, Trẻ TP Hồ Chí Minh, Đồng Tháp, Tiền Giang và Vĩnh Long.
Các đội thi đấu theo thể thức vòng tròn hai lượt tính điểm mỗi bảng. Lượt đi diễn ra từ ngày 4/5 - 3/6, lượt về từ 5/7 - 4/8. Hai đội đứng đầu mỗi bảng sẽ vào thi đấu vòng chung kết, dự kiến bắt đầu vào ngày 12/8. Hai đội đứng đầu sẽ giành vé lên chơi hạng Nhất quốc gia mùa 2022.
Giải là nơi thể hiện quyết tâm cao, sẵn sàng đua tranh quyết liệt tấm vé lên chơi giải V-League của nhiều đội bóng giàu tiềm lực. Đồng thời, thông qua giải nhằm phát hiện, nuôi dưỡng và đào tạo các cầu thủ trẻ có tài năng cho bóng đá Việt Nam.
Theo ghi nhận tại Sân vận động Hòa Bình, các phương án đảm bảo an ninh trật tự, phân luồng giao thông được thực hiện an toàn, nghiêm túc. Đặc biệt, Ban tổ chức đã triển khai hiệu quả các phương án phòng, chống dịch Covid-19 như: Trang bị dung dịch sát khuẩn tại điểm ra vào sân vận động, bố trí bác sĩ trực thường xuyên để xử lý kịp thời các tình huống khẩn cấp và chăm sóc sức khỏe cho các cầu thủ. Toàn bộ đại biểu tham dự đều thực hiện nghiêm "5K" trong phòng, chống dịch Covid-19.
Ngay sau lễ khai mạc, 2 đội Hòa Bình FC và Hải Nam (Vĩnh Yên, Vĩnh Phúc) đã thi đấu trận đầu tiên của giải. Cả 2 huấn luyện viên của đội Hòa Bình FC và Hải Nam, Vĩnh Yên,Vĩnh Phúc đều tung ra sân đội hình mạnh nhằm giành điểm trong trận đầu tiên. Dù với lợi thế sân nhà, các cầu thủ của đội Hòa Bình FC chọn lối chơi tấn công và liên tục uy hiếp khung thành đội bạn. Tuy nhiên, đội Hải Nam, Vĩnh Yên, Vĩnh Phúc chủ động chơi phòng ngự chắc chắn và có những pha phản công không kém phần nguy hiểm cho khung thành đội chủ nhà. Kết thúc 2 hiệp đấu, không có bàn thắng được ghi,2 đội cầm hòa với tỉ số 0 - 0. Dù có chút tiếc nuối, đội Hòa Bình FC chỉ giành được 1 điểm trong trận đầu ra quân, nhưng theo huấn luyện viên Lê Quốc Vượng, đây là kết quả chấp nhận được với đội bóng còn non trẻ. Mục tiêu của Hòa Bình FC vẫn là trụ hạng, chúng tôi sẽ tiếp tục vươn lên ở những trận đấu tiếp theo.